如何靶向能量代謝來(lái)精準(zhǔn)狙殺癌細(xì)胞？

【1】Cell Stem Cell：揭示癌細(xì)胞代謝路徑或助于白血病療法的開(kāi)發(fā)

近日，刊登在國(guó)際著名雜志Cell Stem Cell上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究者揭示了急性髓性白血病為何難以治愈，急性髓性白血病是一種惡性的癌癥，研究者表示，引發(fā)急性髓性白血病的一類(lèi)細(xì)胞的代謝速度遠(yuǎn)比癌癥細(xì)胞慢的多，這或許是導(dǎo)致急性髓性白血病難以治愈的原因。

急性髓性白血病細(xì)胞緩慢的代謝對(duì)其非常重要，可以使得細(xì)胞得以長(zhǎng)時(shí)間生存，研究者表示，在研究中發(fā)現(xiàn)了一種實(shí)驗(yàn)性藥物可以針對(duì)白血病細(xì)胞這種代謝狀態(tài)進(jìn)行特定的攻擊作用。研究者Jordan表示，以白血病干細(xì)胞的代謝路徑進(jìn)行靶向作用是一種特殊的方法，我們認(rèn)為這可以應(yīng)用于其它類(lèi)型的白血病治療中。

研究者發(fā)現(xiàn)，白血病干細(xì)胞是通過(guò)一種特殊的氧化磷酸化方式，在線粒體中產(chǎn)生其所需要的所有能量，相比較而言，其它癌細(xì)胞和正常的干細(xì)胞只能依靠稱(chēng)為醣酵解的二次能量來(lái)源來(lái)產(chǎn)生所需能量。隨后研究者繼續(xù)對(duì)氧化磷酸化途徑進(jìn)行研究，試圖尋找到可以抑制該途徑的方法，他們發(fā)現(xiàn)了一種重要的稱(chēng)為BCL-2的基因，該基因?qū)τ诎籽「杉?xì)胞能量的產(chǎn)生非常重要。

【2】Cell reports：抗癌藥物改變胰腺癌細(xì)胞代謝暴露致命弱點(diǎn)

來(lái)自美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)靶向CDK4/6用于治療癌癥的抑制劑藥物能夠改變胰腺癌細(xì)胞代謝，這一發(fā)現(xiàn)或可用于胰腺癌治療新方法的開(kāi)發(fā)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊cell reports上。

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，胰腺癌是導(dǎo)致美國(guó)癌癥死亡的第三大癌癥類(lèi)型，胰腺癌也是預(yù)后最差的癌癥類(lèi)型之一，多年來(lái)研究人員一直在努力尋找治療胰腺癌的新方法。

去年美國(guó)FDA批準(zhǔn)通過(guò)了首個(gè)CDK4/6抑制劑藥物用于治療一種特定類(lèi)型的乳腺癌，這類(lèi)藥物已經(jīng)廣泛用于許多癌癥類(lèi)型的臨床研究，其中包括胰腺癌。

研究人員表示，雖然這類(lèi)抑制劑能夠抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，但是腫瘤仍然存在于病人體內(nèi)，并且最終可能對(duì)藥物產(chǎn)生抵抗，如果能夠?qū)@類(lèi)藥物的作用機(jī)制有更深入的了解，就可能開(kāi)發(fā)出新策略不僅抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)還能夠徹底殺死癌細(xì)胞。

【3】PLoS Comput Biol：科學(xué)家開(kāi)發(fā)計(jì)算模型分析癌細(xì)胞代謝 為阻止癌癥轉(zhuǎn)移提供靶點(diǎn)

近日，來(lái)自冰島大學(xué)的研究人員構(gòu)建了一種計(jì)算模型，通過(guò)分析乳腺上皮細(xì)胞的代謝特點(diǎn)以及信號(hào)通路研究癌癥轉(zhuǎn)移，該研究或?qū)⒂兄陂_(kāi)發(fā)具有細(xì)胞特異性的抗癌干預(yù)措施。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Plos Computational Biology上。

由于大部分乳腺癌都起源于乳腺上皮細(xì)胞，因此為了深入挖掘乳腺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制，科學(xué)家們構(gòu)建了一種數(shù)學(xué)模型，分析乳腺上皮細(xì)胞的代謝特點(diǎn)。這種模型專(zhuān)門(mén)用于研究上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，該過(guò)程是癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中一個(gè)重要事件。

【4】Oncogene：針對(duì)癌細(xì)胞代謝開(kāi)發(fā)前列腺癌新的治療

近日，休斯敦大學(xué)（UH）科學(xué)家正在努力開(kāi)發(fā)前列腺癌的下一代療法。前列腺癌是美國(guó)男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于前列腺癌依賴雄激素生長(zhǎng)和存活，雄激素剝奪療法是晚期疾病的治療標(biāo)準(zhǔn)。

患者最初對(duì)治療反應(yīng)，但大多數(shù)在兩年之內(nèi)經(jīng)歷復(fù)發(fā)，屆時(shí)治療選擇會(huì)變得很有限。在此階段，雄激素剝奪療法對(duì)去勢(shì)抗性前列腺癌不再有效，但有趣的是，雄激素受體信號(hào)仍然處于活動(dòng)狀態(tài)，并在癌癥的進(jìn)展中起著很大的作用。正因?yàn)槿绱耍瑹o(wú)論是雄激素受體還是受體下游調(diào)控過(guò)程仍是治療的可行目標(biāo)。不幸的是，目前還不清楚哪個(gè)具體下游過(guò)程實(shí)際上推動(dòng)疾病，因此，也不知道應(yīng)該怎樣有針對(duì)性地開(kāi)展治療。

【5】清華取得重大突破：人類(lèi)有望“餓死”癌細(xì)胞

清華大學(xué)宣布：該校醫(yī)學(xué)院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，初步揭示了它的工作機(jī)制以及相關(guān)疾病的致病機(jī)理，在人類(lèi)攻克癌癥、糖尿病等重大疾病的探索道路上邁出了極為重要的一步。未來(lái)，人類(lèi)有望“餓死”癌細(xì)胞。

昨天的英國(guó)《自然》雜志以長(zhǎng)文的形式正式刊發(fā)了這一成果。據(jù)介紹，葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來(lái)源，也是人腦和神經(jīng)系統(tǒng)最主要的供能物質(zhì)。據(jù)估算，大腦平均每天消耗約120克葡萄糖，占人體葡萄糖總消耗量的一半以上。葡萄糖代謝的第一步就是進(jìn)入細(xì)胞，但親水的葡萄糖溶于水，而疏水的細(xì)胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無(wú)法穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，必須依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白這個(gè)“運(yùn)輸機(jī)器”來(lái)完成。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鑲嵌于細(xì)胞膜上，如同在疏水的細(xì)胞膜上開(kāi)了一扇一扇的門(mén)，能夠?qū)⑵咸烟菑募?xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。

【6】Molecular cell：關(guān)鍵突變導(dǎo)致癌細(xì)胞代謝“重連”促進(jìn)藥物抵抗

最近，來(lái)自艾默里大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在許多黑色素瘤中存在一個(gè)重要基因突變能夠使癌細(xì)胞的代謝重新連線，使癌細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于一種參與酮體生成的催化酶，這一發(fā)現(xiàn)為解決黑色素瘤細(xì)胞對(duì)靶向藥物的抵抗，開(kāi)發(fā)新的替代藥物提供了深入見(jiàn)解，同時(shí)也部分解釋了為什么這一突變?cè)诤谏亓黾?xì)胞中頻發(fā)。近日，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊molecular cell。

B-raf基因發(fā)生V600E突變?cè)诤谏亓黾?xì)胞中非常常見(jiàn)，這一突變能夠促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，除了在黑色素瘤中存在，在一些結(jié)腸癌和甲狀腺癌病例中也發(fā)現(xiàn)存在B-raf V600E突變。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一些針對(duì)B-raf V600E基因突變的靶向藥物，但在臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在癌癥得到明顯改善之后，攜帶V600E基因突變的癌細(xì)胞都不可避免地產(chǎn)生藥物抗性。

【7】科學(xué)家找到餓死癌細(xì)胞的新招數(shù)

癌癥會(huì)重新改造腫瘤細(xì)胞的代謝，將腫瘤細(xì)胞變成復(fù)制機(jī)器。但是就像奧運(yùn)會(huì)上的運(yùn)動(dòng)健兒需要補(bǔ)充特殊飲食一樣，腫瘤細(xì)胞的代謝也會(huì)讓它們依賴一些特殊的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)維持存活。

多年來(lái)科學(xué)家們一直試圖發(fā)現(xiàn)并理解腫瘤細(xì)胞的這些需求，希望能夠通過(guò)阻斷必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，找到餓死癌細(xì)胞的新治療方法。

在一項(xiàng)新研究中，杜克大學(xué)的科學(xué)家們報(bào)告稱(chēng)一種惡性并產(chǎn)生治療抵抗的乳腺癌細(xì)胞（三陰性乳腺癌）在缺少了胱氨酸這種關(guān)鍵的營(yíng)養(yǎng)成分以后會(huì)快速死亡。通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞死亡原因進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)這種對(duì)胱氨酸上癮的情況是由一種機(jī)制觸發(fā)，許多腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制逃脫并遷移到身體其他部位。

【8】Mol Cancer Ther：改變癌細(xì)胞代謝的抗癌新藥

Manchester科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種新的藥物，能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并且將其與放射療法結(jié)合后其有效性得到改進(jìn)，這表明其可以在臨床中有效治療腫瘤。

許多腫瘤都缺氧，并且腫瘤能量生成過(guò)程會(huì)發(fā)生變化，從有氧呼吸切換到糖酵解并生成乳酸作為副產(chǎn)物。

為了防止乳酸對(duì)腫瘤細(xì)胞造成毒性，這種乳酸必須被單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT）分子轉(zhuǎn)運(yùn)出腫瘤細(xì)胞。

阿斯利康藥物的新藥AZD3965抑制肺癌細(xì)胞中單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的一種即MCT1。英國(guó)曼徹斯特大學(xué)研究人員進(jìn)一步研究這種藥物與放療組合的治療效果。

該小組研究了小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)AZD3965阻止乳酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入和離開(kāi)腫瘤細(xì)胞，增加糖酵解。他們指出，這些變化導(dǎo)致了小鼠腫瘤生長(zhǎng)被抑制。

【9】Nature：通過(guò)抑制能量代謝來(lái)殺滅癌細(xì)胞從而抵御癌癥發(fā)生

近日，來(lái)自德國(guó)馬克斯-德?tīng)柌紖慰酥行牡忍幍难芯空咄ㄟ^(guò)研究發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)抑制癌細(xì)胞的能量代謝來(lái)選擇性地破壞休眠中的癌細(xì)胞，相關(guān)研究成果刊登于國(guó)際雜志Nature上。

化療并不能殺死所有的癌細(xì)胞，相反某些癌細(xì)胞可以進(jìn)入一種程序化生長(zhǎng)停滯的階段，當(dāng)癌細(xì)胞處于該階段后，腫瘤細(xì)胞就處于失活狀態(tài)，而且不會(huì)進(jìn)行分裂；但是這種癌細(xì)胞會(huì)不斷產(chǎn)生蛋白質(zhì)信使物質(zhì)，其可以引發(fā)嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，更為甚者，有些癌細(xì)胞會(huì)增加癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

文中，研究者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種靶向殺滅這種癌細(xì)胞的方法，研究者Schmitt教授表示，化療過(guò)后，這種生長(zhǎng)停滯的癌細(xì)胞會(huì)處于能量代謝增加的階段，其非常需要糖類(lèi)來(lái)補(bǔ)充，通過(guò)抑制癌細(xì)胞的糖類(lèi)代謝就可以對(duì)其進(jìn)行殺滅。相比而言，短期的能量代謝抑制對(duì)正常組織的細(xì)胞分裂影響并不大；如果這些癌細(xì)胞能量產(chǎn)生或者其消化過(guò)程被阻斷，那么其就不會(huì)生存。這項(xiàng)研究為治療惡性癌癥等疾病提供了一個(gè)新的視角，為開(kāi)發(fā)新型療法也提供了一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)。

【10】Nature：代謝重編程可使特定癌癥消退

近日，來(lái)自美國(guó)德克薩斯州MD安德森癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，改變腫瘤抑制基因p53的家族成員或可促進(jìn)p53缺失的腫瘤發(fā)生快速衰退，相關(guān)研究刊登于國(guó)際著名雜志Nature上。

研究結(jié)果顯示，影響相同基因-蛋白通路的糖尿病藥物或許可以有效治療癌癥；研究者Elsa R. Flores表示，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，p63和p73可以被控制上調(diào)或增加人胰島淀粉樣多肽（IAPP）的水平，Iapp是一種機(jī)體代謝葡萄糖的關(guān)鍵蛋白，其目前應(yīng)用于部分治療糖尿病藥物中。

P53在大部分人類(lèi)癌癥中都會(huì)被改變，在小鼠體內(nèi)p53的再度激活會(huì)抑制腫瘤的發(fā)展，而利用其實(shí)現(xiàn)在治療上卻非常困難，文章中研究人員表示，通過(guò)改變p53的家族成員p63和p73或許就可以實(shí)現(xiàn)治療癌癥的目的。這項(xiàng)研究中研究人員描述了p63和p73的兩種版本，第一種版本就是反式激活結(jié)構(gòu)域，其在結(jié)構(gòu)和功能上類(lèi)似于p53，可以有效抑制癌癥；另一種版本是缺失激活區(qū)，從而抑制p53阻斷腫瘤的生長(zhǎng)，激活區(qū)是包含特殊蛋白質(zhì)的區(qū)域，比如未來(lái)可以下調(diào)細(xì)胞效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子等。

【11】Nature：重大發(fā)現(xiàn)！發(fā)現(xiàn)促進(jìn)癌癥存活的新代謝開(kāi)關(guān)

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對(duì)正常細(xì)胞是致命性的條件下協(xié)助癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒科遺傳學(xué)與代謝部門(mén)主任Ralph DeBerardinis博士說(shuō)，“人們長(zhǎng)期認(rèn)為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開(kāi)發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兩種非常不同的代謝過(guò)程以細(xì)胞適應(yīng)與癌癥惡化相關(guān)性應(yīng)激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關(guān)聯(lián)起來(lái)。”

【12】Cell子刊：利用癌細(xì)胞特異性的代謝攻擊癌癥

癌細(xì)胞有它們自己獨(dú)特的增殖方式，涉及一種精明的在幾乎所有癌癥類(lèi)型中但不在正常的細(xì)胞中觀察到的代謝重編程。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員查明了這種現(xiàn)象背后的一種關(guān)鍵機(jī)制，從而有可能導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出新的治療機(jī)會(huì)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年10月11日那期Cell Reports期刊上，論文標(biāo)題為“Addiction to Coupling of the Warburg Effect with Glutamine Catabolism in Cancer Cells”。

研究人員首次證實(shí)導(dǎo)致癌癥的突變?nèi)绾慰刂坪透淖儼┘?xì)胞進(jìn)行生物合成和復(fù)制的方式。這一發(fā)現(xiàn)是羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心生物化學(xué)與生物物理學(xué)系副教授Joshua Munger博士實(shí)驗(yàn)室和生物醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系主任Hucky Land博士實(shí)驗(yàn)室密切合作的結(jié)果。

Munger說(shuō)，“體內(nèi)的每個(gè)組織或細(xì)胞類(lèi)型具有不同的代謝需求，但是當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，它們的代謝以非常不同于正常細(xì)胞的方式發(fā)生改變。能夠鑒定出這些差異是開(kāi)發(fā)治療靶標(biāo)的關(guān)鍵。”

幾十年來(lái)，人們已知癌細(xì)胞以一種令人吃驚的速率從血液中攝取葡萄糖。不過(guò)，Land解釋道，癌癥的葡萄糖成癮僅是故事的一部分。